Bugünün Tarihi:
 
Sık Kullanılanlara Ekle

 LİTERATÜR 026:

< ANASAYFA      

 

  

HORLAMADA AİLESEL YATKINLIK VAR MI?

                            OSA Semptomlarının ve Horlamanın Segregasyon Analizi ve Ailesel Yığılımı

 

ÖZET: OSA’daki ailesel yığılımını açıklayabilecek muhtemel kalıtım şekillerini araştırmak için; Tucson Epidemiologic Study of Obstructive Airways Disease(TESOAD)’ teki, en az 10 yaşında olan ve horlama ve gündüz uyku hali ile ilgili bilgileri bulunan 2019 vakayı içeren 584 pedigriden elde edilen verilerde familyal korelasyon ve segragasyon analizleri yapıldı. Veriler; Tucson, Arizona’ daki non-hispanik beyaz popülasyonunun rastgele, tabakalandırılmış bir örneği olan TESOAD’ın 9.(Mayıs 1984-Ekim 1985) ve 12.(Şubat 1990 – Ekim 1992) araştırmasından elde edildi. Bazı gecelerde ve daha fazla sıklıkta horlama oluyorsa, horlama fenotipi var kabul edildi. Eğer hastalar horluyorsa ve gündüz uyku hali varsa “uyku apnesi” fenotipi olduğu kabul edildi. Horlama için, anlamlı anne-çocuk ve kardeş aile korelasyonları görülürken baba-çocuk korelasyonları görülmedi. Uyku apnesi için, anlamlı ebeveyn-kız çocuk korelasyonu görülürken, ebeveyn-erkek çocuk ve kardeş korelasyonları gözlemlenmedi. Regresif ailesel etkiler ve kardeş, yaş ve obezite ortak değişkenleri ile horlama için yapılan ayrışım analizlerinde mendelyan geçiş için kanıt bulunamadı. Bununla birlikte, poligenik veya çevresel faktörler veya her ikisinden fenotip yığılımı olduğunu gösteren ek ailesel etkiler vardı. Benzer segregasyon analizleri, uyku apnesi fenotipi için, mendelyan dominant veya kodominant modellerin ihtimal dahilinde olduğunu gösterdi. Bunun yanı sıra, analizler nongenetik modellerin de verilere iyi bir şekilde uyduğunu gösterdi. Ayrıca, ailesel korelasyonlarla uyumlu olarak, yaş, cinsiyet ve obesite ortak değişkenlerinin dahil edilmesinden sonra da spesifik anne- ve kardeş- ile ilişkili etkiler vardı. Bu veriler, aktarılabilen veya paylaşılan çevresel faktörlerin, OSA’nın ortaya çıkmasında katkısı olduğu ve anneye ait komponentlerin, babaya ait komponentlerden daha önemli olabileceğini fikrini desteklemektedir.

 

OSA, aşırı gündüz uyku hali, uykuda tekrarlayıcı apne epizodları, noktürnal oksijen desatürasyonu ve gürültülü horlama ile karakterize bitkin bir hastalıktır. Hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, stroke ve prematür ölüm için bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir. Ayrıca, OSA, muhtemelen OSA’ya-bağlı aşırı gündüz uyku hali nedeniyle, motorlu araç kazası meydana gelme ihtimalini attırır. Epidemiyolojik veriler, OSA’nın nadir bir durum olmadığına işaret etmektedir. Orta yaştaki erişkinlerde, erkeklerin %24’ünde ve kadınların %9’unda; uykuda saat başına 5 apne veya hipopne olduğu ve erkeklerin %4’ünde, kadınların %2’sinde klinik OSA semptomları mevut olduğu bulunmuştur.

Bazı yayınlar, OSA gelişiminde kalıtımsal bir predispozisyon olduğunu belirtmektedir. Çeşitli vaka serilerinde, detaylı bir şekilde incelenen pedigrilerde, OSA’nın ailesel olarak meydana geldiği gösterilmiştir. Diğer vaka kontrol çalışmalarında, OSA hastalarının akrabalarında, kontrollerin akrabalarına göre daha fazla OSA olduğu görülmüştür. Karşıt şekilde, OSA’ya sahip olma riski, yakın aile üyelerinde OSA bulunanların sayısının daha fazla olmasının bir fonksiyonu olarak, artmıştır. Son zamanlarda, hastanın kendisinin belirttiği horlama ve soluk tutmada ikiz uyumunun, zigot durumundan bağımsız olarak, şans eseri meydana gelenden daha fazla olduğu belirtilmiştir. Ayrıca, monozigot ikizlerde dizigot ikizlere göre daha fazladır. Bu veriler, OSA gelişmesinde genetik geçişin olduğunu göstermesine rağmen, kalıtım şeklinin hala tanımlanmamıştır.

Segregasyon analizi; fazla sayılardaki aile pedigrilerine ait fenotiple ilgili veriler mevcut olduğunda, muhtemel genetik geçiş şekillerini araştırmak için ortaya konulmuş bir tekniktir. TESOAD, toplama stratejisinin bir parçası olarak, aileleri içeren büyük bir kohorttur. TESOAD, solunum sistemi ile ilgili verilere ek olarak, çeşitli araştırmalar sırasında uyku ve horlama ile ilgili kişilerin kendilerini belirttiği verileri de toplamıştır. Polisomnografik veriler olmadığından, horlama ve gündüz uyku hali gibi klinik semptomlar, OSA belirteci olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, OSA’ya uygulanabilecek muhtemel kalıtım şekillerini belirlemek için, TESOAD’ta bulunan aile soyağaçlarından toplanan horlama ve horlama-gündüz uyku hali kombinasyonu ile ilgili verilere segregasyon analizi yapmaktı.

 

YÖNTEMLER

Çalışmada, horlama ve uyku hali ile ilgili bilgileri tam olan 10 yaş ve üzerindeki 2019 vakayı içeren 584 pedigri vardı. 10 yaşın altındaki çocuklardaki horlamanın, daha büyük yaşta olan çocuklardaki ve yetişkinlerdeki horlamadan farklı bir fenotip göstermesi mümkün olduğu için, bu, analizlerden çıkarıldı. Bu aileler, 1972’den 1996’ya kadar sürdürülen obstrüktif akciğer hastalığının doğal gidişatı ile ilgili prospektif longitudinal bir çalışma olan TESOAD’ta, horlama ve uyku apnesi açısından rastgele dahil edilmiş bir şekildeydi. Çalışma, metodoloji ve popülasyon daha önceden tanımlandı. Çalışma popülasyonu; Tucson, Arizona daki non-hispanik beyaz popülasyonun rastgele tabakalandırılmış bir örneğidir. Horlama ve uyku hali ile ilgili veriler, 9.(Mayıs 1984-Ekim 1985) ve 12.(Şubat 1990-Ekim1992) araştırmalardan elde edilmiştir. %58 si her iki araştırmaya, %30 u yalnızca 9. araştırmaya ve %12 si de yalnızca 12. araştırmaya katılmıştır. Hastanın kendisinin doldurduğu anketlerde, daha önceden tanımlandığı gibi, horlamanın varlığı ve sıklığı hakkında sorular vardı. 12 yaş ve altındaki çocukların anketleri genellikle aileleri tarafından dolduruldu ve vakaların % 70’inde bu kişi anne idi. Daha ileriki yaşlarda olan çocuklar genellikle anketlerini kendileri doldurdu. Tamamlanan her iki ankette veya bir ankette; bazen, sıklıkla, her gece seçenekleri işaretlendiğinde horlama var kabul edilirken, nadir veya hiçbir zaman seçenekleri işaretlendiğinde horlama yok olarak kabul edildi. Horlama varlığı ile uyku hali(hipersomnolans) ile ilgili “Gün içerisinde hiç uykuya dalma problemi yaşadınız mı?” sorusuna birlikte anketlerden birinde verilen pozitif, yanıt uyku apnesinin belirteci olarak kullanıldı. Sonuç verilerinin elde edildiği anketin tarihi, anket zamanındaki yaşı hesaplamak için kullanıldı. Anketten, horlama verileri ile birlikte, kilonun boyun karesine bölünmesi ile hesaplanan indeks, obezite ve eski ve yeni sigara kullanıcısı olarak tanımlanan sigara kullanma durumu da elde edildi.

 

İstatistiki Yöntem

Horlama ve uyku apne fenotipleri için ailesel korelasyonlar, Statistical Analysis for Genetic Epidemiology(S.A.G.E) yazılımı içerisindeki FCOR programı kullanılarak hesaplandı. İleri sürülen genetik ve nongenetik modellerin, horlama ve uyku apnesi fenotipleri için aile verilerine uygunluğunu değerlendirmesi, ayrık özellikler için klas A regresif lojistik modelleri kullanan segregasyon analizi ile yapıldı. Bu amaçla, S.A.G.E REGD programı kullanıldı. Kısaca, ayrık özellikler için segregasyon analizi, bir lojistik dağılım karışımının, verilere tek bir logistic dağılımdan daha iyi uyup uymadığını ve nesiller arasındaki bir özelliğin geçişinde mendelyan oranların tespit edilip edilemeyeceğini test eden bir veri modelleme yöntemidir. Model, genetik ve çevresel özellik belirleyicileri ile ilgili varsayımları, maksimum olasılık algoritması kullanılarak hesaplanan bir dizi model parametreli matematik denklemlere dönüştürür. Başlangıç parametresi β, etkilenmeye karşın etkilenmeme olasılığının doğal logaritmasıdır. Muhtemel major bir lokusun segregasyonunu sağlama, başlangıç parametresinin de gözlemlenemeyen kalitatif bir faktör olan u’ya dayanmasına izin vererek yapılır. Eğer mendelyan geçiş varsa bunun A ve B allelleri ile tek otozomal lokus aracılığıyla olduğu varsayılır. Bu nedenle, üç tip birey olduğu varsayılır ve AA, AB ve BB olarak etiketlenir. Tipler mendelyan veya non-mendelyan(kültürel, çevresel ve benzerleri) bir şekilde geçebilir. Genotipler mendelyan şekilde geçen özel tip durumlarıdır. Rastgele eşleşme ve Hardy-Weinberg eşitliği oranları varsayılmaktadır. Tip frekansları, qA(A allelinin frekansı) açısından tanımlandı ve bundaki tip frekansları olan ψ şu şekildedir: ψAA= qA2; ψAB=2qA(1-qA); ψBB=(1-qA)2.

Geçiş parametresi, τ, tip u bir ebeveynin A alelini çocuklarına aktarma olasılığıdır. Mendelyan geçiş için, bunlar τAA=1.0; τAB=0.5; τBB=0.0’ dır.

Model parametreleri, üç genetik(mendelyal) hipotetik modelin ve üç non-genetik hipotetik modelin her birinin belirlenmesi için sabitlendi. Genetik modeller mendelyal arbitrary modeldi. Bu modelde üç tip dağılım ve her biri iki tip dağılıma sahip olan dominant ve resesif modeller vardır. “major olmayan tip-no” nongenetik model yalnızca bir dağılıma izin vermektedir. İki “çevresel” non genetik model, jenerasyonlar arasında heterojenite olsun yada olmasın birden fazla dağılıma olanak sağlamaktadır. Ama nesiller arası geçişe izin vermemektedir. Bu, heterojenite olmadığında, üç geçiş parametresinin eşit qA(τ=qA)’ya sabitlenmesi; heterojenite olduğu durumlarda geçiş parametrelerinin birbirine eşit ama qA’ya eşit olmayacak(τ≠qA) şekilde sabitlenmesi ile sağlanır. Parametlerin her aile için sabitlemeler olmaksın ampirik verilerden elde edildiği kısıtlamasız bir model, kullanımda olan modelden, verilere en uygun şekilde temsil eder ve bu yüzden, hipotetik modellerle karşılaştırılabilecek “başlangıç(baseline)” sunar.

Düzeltmelere neden olabilecek diğer komponentler, ortak değişkenler ve regresif ailesel etkilerdir(δ). Major bir gen varlığında, regresif ailesel etkiler, major gen segregasyonunun ötesinde, genetik etkileri(poligenler) veya paylaşılan bir çevrenin etkilerini veya her ikisini test etmektedir. Sırasıyla, eş, anna, baba için, etkilenen v etkilenmeyen regresif etkileri sağlayan, S.A.G.E programında 7. seçeneği kullandık(δS[aff], δS[unaff], δM[aff], δS[unaff], δF[aff], δF[unaff]).

Kardeşler arasında varsayılan korelasyonlara bağlı olarak eşirli regresif model sınıfları vardır. A sınıfı regresif modeli, kardeş özelliklerinin, başka bir rezidüel kardeş korelasyonu olmaksızın, tek başına ortak nesil nedeniyle bir diğeri ile ilişkili olduğunu(muhtemelen paylaşılan bir çevre veya poligenlerden kaynaklanan) varsayar. Veri simülasyonları, anne kardeş korelasyonları açısından aşırı kardeş korelasyonu olduğu zaman, A sınıfı modelin uygun olmadığını, yanlış bir major bir gen çıkarsamasına neden olduğunu göstermektedir. Aşırı kardeş korelasyonları için alternatif model formülleri(D sınıfı), ayrık özellikler için sayısal olarak kullanışsızdır. Bununla birlikte, ayrık özelliklerde A sınıfı için S.A.G.E programı, her aile için, kardeş korelasyonunu değerlendirmek için değişken olarak eklenebilecek etkilenmiş kardeş oranına dayanan ortak kanbağı komponentinin ihtimalini verebilir. Biz, modellere ek regresif ailesel etkilerin yanında bu komponenti ekledik(S.A.G.E yazılımındaki 2. seçeneği kullanarak).

Spesifik hipotezleri değerlendirmek için, ilgilenilen modellerin loge olasılığının iki kat negatifi arasındaki fark alınarak olabilirlik oranı testi kullanıldı. Bu farkın χ2 dağılımı vardır ve modelleri karşılaştırmak ve serbestlik derecesi, daha önce tanımlanmış olduğumuz gibi, hesaplanan parametrelerin modeller arasındaki farkı olan olabilirlik düzeyi için kullanılabilir. Biri, aynı sayıda parametresi olan diğerinin tam alt kümesi olmadığı yarışan modeller olduğu durumlarda, hangi modelin verilere en iyi şekilde uyduğunu derlendirmek için, dah önce tanımlandığı gibi Akaike bilgi kriteri(AIC) de hesaplandı. AIC, hesaplanan parametrelerin sayısıyla olasılığı ölçer ve 2 den büyük fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

Şu üç kriter karşılandığında tek bir major gen için kanıt olduğu düşünüldü:(1) bir tipten fazla model, “major olmayan tip” bir dağılım modelinden daha anlamlı bir şekilde verilere uyduğunda, (2) kısıtlamasız model verilere mendelyan model(ler)indekinden anlamlı şekilde daha iyi uymadığında, (3) kısıtlamasız model verilere, çevresel modelden anlamlı şekilde daha iyi uyduğunda. Daha sonra, resesif ve dominant modelinlerin uygunluğunun, arbitrary modeldeki ile karşılaştırılması ile, spesifik kalıtım mekanizması test edildi.

Horlama ve uyku apnesi fenotipi için, regresif ailesel etkiler ve kardeş değişkeni eklenerek veya eklenmeksizin, segregason analizleri yapıldı. Cinsiyet, anket sırasındaki yaş ve obezite ortak değişkenlerinin etkisi değerlendirildi. Modellerde sigara kullanma durumu da değerlendirildi. REGD programındaki ortak değişken seçeneğinin uygulanmasıyla, ortak değişkenler, segresgasyon analizleri içerisinde değerlendirildi.

 

SONUÇLAR

Çalışma popülasyonundaki 584 pedigrinin büyük çoğunluğunda(%58) iki jenerasyon, %39’unda üç jenerasyon, %3’ ünde 4 jenerasyon vardı. 5 jenerasyon olan yalnızca bir pedigri vardı. Toplam 2019 bireyin horlama ve aşırı uyku hali ile ilgili bilgisi mevcuttu ve en büyük yaş 93 ve median yaş 36.5 yıl olmak üzere 10 yaşın üzerinde olan kişilerdi. Kurucu olan deneklerin yüzdesi (soyağacında ebeveyni olmayanlar) %51.4 ve ortalama yaş 47.1±13.5 yıldı; aynı zamanda ailede olabilecek, çocuk pedigri üyelerinin ortalama yaşı, çalışma sırasında, 26.0±13.4 yıldı. Yaş açısından rastgele dağılmış olan popülasyondaki erkek ve kadınların yüzdesi, sırasıyla, %52 ve %48 idi. Nadiren ve daha sık olan horlama prevalansı genelde %21.9’du; kurucularda %27.7, çocuk olan soyağacı üyelerinde %15.6; erkeklerde %29.5 ve kadınlarda %14.8 idi. Horlama yaşa göre anlamlı şekilde farklılık gösteriyordu: 20 yaşın altındakilerde %15, 20-40 yaş arasındakilerde %20, 40-80 yaş arasındakilerde %28 ve 80 yaşın üzerindekilerde %10. Uyku apnesi prevalansı genelde %3.7 idi; kurucularda %5.1 ve çocuklarda %2.1; erkeklerde %3.9 ve kadınlarda %3.7. Uyku apnesinin prevalansı yaşa göre anlamlı fark gösteriyordu: 20 yaşından küçüklerde %1.5 ten, 60-80 yaş arasındakilerde %7.5 gibi yüksek oranlara varacak şekilde. Horlaması olanların genelde %16.7’si aşırı uyku hali yakınması vardı; kurucularda %18.6 ve çocuklarda %13.2.

Tablo 1, horlama ve uyku apnesi için, çiftlere ve pedigrilere eşit ağırlık sağlayan, ailesel korelasyonları göstermektedir. Son olarak ifade edilen, diğerleri ile karşılaştırıldığında, bazı pedigrilerde daha fazla sayıda olan aile üyeleri için düzeltme yapmaktadır. Her iki yöntem ve fenotip için, anne-baba korelasyonu anlamlı değildi ve paylaşılan bir çevre kaynaklanan anlamlı bir etki göstermedi. Horlama fenotipi için, nesillerarası geçiş, genellikle anlamlı olan anne-çocuk, anne-kız çocuk, anne-erkek çocuk korelasyonları ile gösterilirken, baba-çocuk korelasyonları anlamlı değildir. Buna zıt olarak, uyku apnesi fenotipi için, anlamlı anne-çocuk, baba-çocuk korelasyonları büyük oranda, istatistiksel olarak anlamlı olan, anne-kız çocuk, baba-kız çocuk komponentleri ile görülürken, anne-erkek çocuk ve baba-erkek çocuk korelasyonları anlamlı değildir. Horlama fenotipi için, çocuk-çocuk korelasyonları anlamlıdır ve ebeveyn-çocuk ve anne-çocuk korelasyonlarından daha fazladır. Bu, genel bir çevre etkisinden kaynaklanan muhtemel etkilere işaret etmektedir. Bununla birlikte, uyku apnesifenotipiiçin,anlamlıçocukkorelasyonlarıyoktu.     

 

Horlama fenotipini için segregasyon analizlerinin sonuçları Tablo 2 ve 3’te gösterilmiştir. Regresif ailesel etkiler, çocuklar veya diğer ortak değişkenler olmaksızın yapılan analizler, hipotetik modellerin, kısıtlamasız modelden anlamlı şekilde farklı olduğunu gösterdi ve bu, tek bir major gen ayrışması için kanıt sunmuyordu. Çocuk korelasyonunu değerlendirmek için, regresif ailesel etkiler(etkilenen ve etkilenmeyen eş ve anne ve baba) ve çocuk ortak değişkenleri eklendiğinde, tüm hipotetik modeller hala kısıtlanmasız modelden anlamlı şekilde farklı idi ve bu mikst model(major gen + rezidüel ailesel etkiler) bağlamında, major gen ayrışması için kanıt sunmuyordu. Bununla birlikte, kombine rezidüel ailesel etkiler test edilen tüm modellerde istatistiksel olarak anlamlı idi ve etkiler sırasıyla, kardeş, eş, anne ile ilgili etkiler ve baba ile ilgili etkiler için ayrı ayrı anlamlı idi.(χ2=5.1, df=1, p<0.05; 6.1, df=2, p<0.05; 13.9 df=2, p<0.001; 14.6, df=2, p<0.001; major olmayan tip model için). Mendelyan modeller, AICS açısından, en iyi uyan hipotetik modellerdi. Kısıtlamasız modelden anlamlı şekilde farklı olmamasına rağmen, mendelyan arbitrary modeli de major olmayan tip bir dağılım(model 3’e karşın model 2 χ2=11.7, df=3, p=<0.01) ve iki çevresel modelden(AIC farkları >2) anlamlı şekilde farklı idi. Bu, meldelyan tek gen geçişi göstermeyen, muhtemelen oligogenik olan, genetik etkileri göstermektedir. Bununla birlikte, bu modellerin yanı sarı anlamlı ailesel etkiler, muhtemelen genetik(poligenetik) veya ortak bir çevrenin paylaşımından kaynaklanan veya her ikisinden ortaya çıkan ek etkilere işaret etmektedir. Başka bir ifadeyle, multifaktöriyel etkilere.

 

 

Tablo 3 tüm ailesel etkilere ek olarak, yaş, obezite ve cinsiyet gibi ortak değişkenleri içeren segregasyon analizi bulgularını göstermektedir. Olasılığı, yalnızca, yaş ortak değişkeni anlamlı şekilde düzeltmedi(χ2=0.30, df=1, p>0.50). Hem obezite indeksi hem de cinsiyet istatiksel olarak oldukça anlamlıydı.(sırasıyla, χ2=42.4, df=1, p<0.001; χ2=60.9, df=1, p<0.001). Bireylerin sigara kullanma durumu istatistiksel olarak anlamlı değildi(χ2=0.85, df=1, p>0.25). Bu ortak değişkenler eklendikten sonra, AIC açısından, en iyi uyan hipotetik modelleri de gösteren major olmayan tip modeli hariç(p>0.10), tüm hipotetik modeller, kısıtlanmasız modelden anlamlı şekilde farklı idi. Bu, obezite ve cinsiyet ile ilişkili potansiyel genetik etkilerin ve değişkenliğin hesaba katılmasından sonra, verilerin en iyi jenerasyonlar arasında geçişi olmaksızın, tek bir dağılım ile gösterildiğini işaret etmektedir. Bunun yanı sıra, Bu modelin yanında, anlamlı olan ve ek genetik(poligenik) ve çevresel komponentler olduğunu gösteren, anlamlı ek rezidüel ailesel etkiler vardı. Anne, baba ve kardeş etkileri anlamlıydı.( sırasıyla, χ2=9.8, df=2, p<0.01; 11.9, df=2, p<0.01; 4.8 df=1, p<0.05). Eş etkisi, daha fazla anlamlı değildi ve bunun bu ortak değişkenler ile açıklandığını gösteriyordu(χ2=0.6, df=2, p>0.75). Diğer bir yarışan model, nesiller arası heterojeniteyi sağlayan çevre modelidir. Bunun yanı sıra, parametre hesaplamalarının incelenmesi, bunun, etkide, bir dağılımı da gösterebileceğini ve modelin major tip modellerinin hiç birinden anlamlı şekilde farkı olmadığını(χ2=4.1, df=3, p>0.10) ortaya koymaktadır.

 

 

Tablo 4 ve 5 uyku apnesi fenotipi ile ilgili segregasyon analizlerini göstermektedir. Horlama segregasyon analizlerine benzer şekilde, rezidüel ailesel etkileri veya ortak değişkenleri eklemeksizin elde edilen bulgular, tüm modellerin, kısıtlamasız modelden anlamlı şekilde farklı olduğuna işaret etti ve bu, uyku apnesi ile ilişkili tek bir major gen için kanıt sunmuyordu. Tüm hipotetik modellere ek olarak kombine aile etkileri, istatistiksel olarak anlamlı idi(χ2=14.7’den 30.1’e, p< 0.05’ten < 0.01’e; kısıtlamasız model için sınır, χ2=13.3, p> 0.06). Bunun yanı sıra, eş, kardeş, ve baba etkileri ayrı ayrı istatistiksel olarak anlamlı değildi(sırasıyla, χ2=2.8, df=2, p>0.10; 1.2, df=1, p>0.25; 4.5 df=2, p>0.10). Anne etkileri anlamlıydı(χ2=8.3, df=2, p<0.025). Tablo 4 te görülen, bulgular artı ailesel etkiler, yalnızca nesiller arası heterojeniteyi sağlayan ikinci çevresel modelin, kısıtlamasız modelden istatistiksel olarak anlamlı şekilde farklı olduğunu ve reddedilebileceğini gösterdi. Diğer tüm hipotetik modeller reddedilemedi ve bu, bu mikst model bağlamında, verilerin, mendelyan geçiş olsun yada olmasın bir veya birden fazla modelle de gösterilebileceğini ileri sürdü.  Ayrıca bu, muhtemelen, uyku apnesi fenotipi olan vakaların oranının daha az olması nedeniyle, bir etki gösterme gücünün olmadığını da göstermektedir.

 

 

Yaş, obezite ve cinsiyet ortak değişkenleri eklenerek yapılan segregasyon analizlerinin bulguları Tablo 5 te gösterilmiştir. Yaş ve obezite ortak değişkenleri istatistiksel olarak anlamlı iken (sırasıyla, χ2=4.3, df=1, p<0.05; χ2=26.3, df=1, p<0.001), cinsiyet istatistiksel olarak anlamlı değildi (χ2=0.4, df=1, p>0.50). Bireylerin sigara kullanma durumu istatistiksel olarak anlamlı değildi (χ2=0.90, df=1, p>0.25). Ortak değişkenlerin eklenmesi, hipotetik modellerin uyumunda bazı ayarlamalara neden oldu. Hem çevresel modeller hem de mendelyan resesif, kısıtlamasız modelden anlamlı şekilde farklı iken; meldelyan arbitrary ve dominant ve the major olmayan tip, bir dağılım modeli reddedilemez. AIC açısından en uygun hipotetik model mendelyan dominant modeldi. Bu bulgular, verilerin, tek bir dağılımın yanı sıra, mendelyan geçiş ile, birden fazla dağılım ile de temsil edilebileceğini göstermektedir. Bu ayrıca, hipotezleri ret edebilecek gücün olmayışının belirteci de olabilir. Ayrıca, kombine rezidüel ailesel etkiler, bu analizlerde daha fazla anlamlı değildi(tek dağılım için χ2=8.6, df=7, p>0.25; mendelyan dominant için χ2=7.9, df=7, p>0.25) ve bu durum, bu modellerin artı ortak değişkenlerin ailesel korelasyonları açıkladığını göstermektedir. Bu etkiler tek başlarına anlamlı olmamasına rağmen, rezidüel anne etkisi, bir dağılım modeli için, sınırda anlamlıydı (χ2=5.5, df=2, p>0.05) ve kardeş ortak değişkeni, mendelyan dominant modele ek olarak, anlamlıydı (χ2=6.0, df=1, p<0.025). Bu nedenle, bu modellere ek olarak, tek gen mendelyan geçişi veya paylaşılan bir çevrenin etkilerini veya her ikisini göstermeyen genetik etkileri sunan, ortak nesilden kaynaklanmayan, annenin aracılık ettiği veya kardeş etkileri gibi ek spesifik ailesel etkiler vardır. Başka bir deyişle, multifaktöriyel bir komponent.

 

 

TARTIŞMA

Bir epidemiyolojik çalışmada bulunan fazla sayıdaki pedigri ile ilgili bu çalışmada, kişinin kendisinin belirttiği horlama ve birlikte OSA belirteci olarak kullanılan horlama ve gündüz aşırı uyku hali kombinasyonunun(uyku apnesi) ailesel korelasyon gösterdiğini bulduk.  Bu fenotiplerin her ikisi için yapılan segregasyon analizlerinde mendelyan geçiş lehine güçlü bir kanıt bulunamadı ama paylaşılan çevresel veya poligenik faktörlerin, OSA’da gözlemlenen familyal aggregasyonu açıklamada önemli olduğunu gösterdi.

Hem horlama hem de uyku apne fenotipleri için, anlamlı ebeveyn-çocuk korelasyonları bulduk. Farklı bir yaklaşımla değerlendirildiğinde, bu veriler OSA’nın OSA’lıların akrabalarında daha sık görüldüğünü ve OSA’lı akrabaya sahip olmanın OSA gelişme riskini arttırdığını gösteren vaka çalışmaları ve vaka kontrol çalışmalarından elde edilen daha önceki gözlemleri doğrulamaktadır. Bununla birlikte, ailesel korelasyonlar iki fenotipin her biri için biraz farklıydı. Horlama için, baba ile çocuk arasında bir ilişki ile ilgili kanıt yoktu ve kardeş-kardeş korelasyonları mevcuttu. Bu veriler, horlamanın ailesel geçişinde annenin aracılık ettiğini ve ortak ailesel bir çevrenin varlığının da önemli olduğunu gösterecektir. Buna karşın, uyku apnesi için, ebeveyn-kız çocuk ilişkileri varken, ebeveynlerden herhangi biri ile erkek çocuk arasında böyle bir ilişki yoktu ve bu, ailesel OSA riskinin primer olarak dişi çocuk tarafından taşındığını gösteriyordu. Bir arada değerlendirildiğinde, bu bulgular OSA’nın ailesel geçişinde anne komponentinin baba komponentinden güçlü olduğunu; OSA için aktarılan riskin dişi çocuk için daha önemli olduğunu ve paylaşılan çevresel özelliklerin de önemli olduğunu göstermektedir.

Horlama fenotipi için, segregasyon analizinde, mendelyan modellerin kısıtlamasız modelden genellikle farklı olmadığını gösterildi. Bu nedenle, bu fenotipin mendelyan geçişi için kanıt yoktur. Yaş, cinsiyet ve obezite ortak değişkenlerinin eklenmesinden sonra, oligogenik bir geçiş şekli daha fazla ileri sürülemiyordu. Bununla birlikte, modellerle açıklanamayan rezidüel ailesel etkiler; bu fenotipin ailesel agregasyonunun poligenik veya çevresel faktörlere bağlı olabileceğini göstermektedir. Sigara kullanmanın OSA ve horlama için bir risk faktörü olduğu belirtilmiş olmasına rağmen, bulgularımız ebeveynlerin sigara kullanmasının anlamlı bir değişken olmadığıydı. Bu, çevresel tütün kullanımının ailesel OSA agregasyonu için bir açıklama olmadığını göstermektedir.

Horlama fenotipine zıt olarak,  yaş, cinsiyet ve obezite değişkenlerinin eklenmesinden sonraki uyku apnesi fenotipi segregasyon analizi, mendelyan dominant veya kodominant geçişin ihtimal dahilinde olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, aynı analizde, major olmayan tip olmayan model de, kısıtlanmayan modelden farklı değildi ve bu, tek bir dağılımı ve genetik geçişin yokluğunu gösteriyordu. Maalesef, bu kafa karıştırıcı gözlemlerin en iyi açıklaması, bu fenotipi olan vakaların sayısının az olmasından dolayı analizin yeterli gücü olmayışıdır. Bununla birlikte, modellerde yaş, obezite ve cinsiyet ortak değişkenlerinin dahil edilmesi, kombine rezidüel ailesel etkileri açıklamış olmasına rağmen, bazı spesifik ailesel etkiler kaldı. Bu anne- ve kardeş- ile ilişkili etkiler, bu çalışmada her iki fenotip için gözlemlemlenen genel ailesel korelasyonlarla uyumludur ve OSA’nın kalıtımının poligenik veya paylaşılan çevrenin özellikleri veya her ikisi ile ilişkili olduğu fikrini desteklemektedir.

OSA gelişiminde önemli olduğu ileri sürülen bir dizi aktarılabilir faktörler vardır. Çeşitli çalışmalarda, normal bireylerde, orantısız kraniyofasiyal anatominin OSA için bir risk faktörü olarak önemini vurgulanmaktadır. Bu yayınlarda, OSA’sı olmayan hastalara göre OSA’lı hastalarda, mandibulanın daha geride ve kısa olduğu,  hyoidin daha deprese , yumuşak damağın daha uzun , uvulanın daha geniş ve posterior hava yolu boşluğunun daha dar olduğunu belirtilmektedir. Son zamanlarda, genç Afrikalı Amerikalılarda daha yüksek oranda olmak üzere, OSA prevalansında, etnik farklılıklar olduğu gösterilmiştir. OSA’lı Japonlarda, HLA-A2 ve HLA-B29 antijenlerinin, kontrollerdekilerden daha sık şekilde bulunduğu gözlemlenmiştir. OSA ile ilgili aile çalışmalarında, etkilenen bireylerde, hipoksik veya hiperkapnik ventilatuar sürüş veya her ikisindeki azalma olduğu yayımlamıştır. OSA meydana gelmesinde, obesite ve boyun çevresinin risk faktörleri olduğu gösterilmiştir. Vücut şekli kompleks genetik geçişi olan bir özelliktir. Poligenik ve major gen komponentler ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Bununla birlikte, daha önce yapılan çalışmalar, OSA’nın familyal agregasyonu, bizim segregasyon analizlerimizde de gösterdiğimiz gibi, obesite etkisinden bağımsız olarak meydana gelmektedir. Bu çalışmadan elde edilen veriler, OSA daki familyal agregasyonun açıklamasının, karışık bir şekilde etkileşen, muhtemelen paylaşılan çevre elementlerini içeren bir dizi faktörlerle, kompleks bir durum olduğunu göstermektedir.

Bu çalışmanın bulgularının yorumlanmasında etkisi olan çeşitli konuların olduğunu kabul ediyoruz. İlki, fenotip ve ortak değişken belirlenmesidir. Verilerimizin tümü kişinin kendisini tamamladığı anketlerden elde edilmiştir ve bazı hatalar ve yanlılıklar var olabilir. Örneğin, özellikle bir yatak arkadaşı olmayan yaşlılarda horlama, olması gerekenden daha az rapor edilmiş olabilir ve bu durum bu yaş gurubundaki horlama ile ilgili hesaplamalarımızı azaltabilir. Kişinin belirttiği boy ve kilo gibi diğer veriler için, bilinen sistematik yanlılık oldukça azdır(kilo için %3.1’den az, uzunluk için %0.6’dan az olacak şekilde daha az belirtme) ve bunların bulgularımız üzerinde bir etkiye neden olması pek olası değildir. Daha önemlisi, bu çalışmada gerçek OSA fenotipi için belirteç olarak horlama ve uyku apnesini kullandık. Maalesef, bunlar mükemmel  temsil yeteneğine sahip değillerdir. Erkeklerde, bazı gecelerde meydana gelen horlamanın OSA için sensitivitesi %80.0, spesifitesi %47.7 dir ve kadınlarda daha az doğruluktadır. Ayrıca, aşırı gündüz uyku hali, illede bağımsız olarak OSA ile ilişkili değildir. Uyku apnesi fenotipimizin, sensitivitesi ve spesifitesi, özellikle adölansanlarda ve genç erişkinlerde bilinmemesine rağmen, bu fenotipin OSA için bir belirteç olduğununa işaret edecek kanıt vadır. Bir epidemiyoojik çalışma bunu OSA için markır olarak kullanmış ve kardiyovasküler mortalitenin arttığını bumuştur. Bunun dışında, bu analizlerden kullanılan genç katılıcımların sayısı azdır. İkincisi, segregasyon analizlerimizde çeşitli ortak değişkenlerin kontrolü yapılmış olmasına rağmen, OSA gelişimi için risk faktörleri olduğu belirtilmiş olan kraniyofasal anatomi veya boyun çevresi ile ilgili veriler elimizde yoktu. Üçüncüsü, yaş ve cinsiyet kategorilerine göre, horlama ve uyku apnesi fenotiplerinin ekpresyonunda fark olabilir. Böyle bir etkinin gözlemlerimizdeki etkisi değerlendirmek mümkün değildir çünkü fenotiplerin başlangıç yaşı ile ilgili verilerimiz bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu kısıtlamalara rağmen, verilerimiz aktarılabilen ve paylaşılan çevresel faktörlerin OSA gelişimine katkısı olabileceği ile ilgili fikri desteklemektedir. Nesiller arası geçiş şeklini belirlemek için, daha doğru fenotip tayininin ve bilinen değişkenlerin kontrolünün yapıldığı başka çalışmalar gerekecektir.

 

 

 

 

 

Kaynak: Sleep and Breathing –vol.4,No.1,2000

Orijinal Makale: Familial Aggregation and Segregation Analysis of Snoring and Symptoms of Obstructive Sleep Apnea

Çeviri: Dr. Ezgi Demirdöğen

Moderatör: Prof. Dr. Mehmet Karadağ

 

  

   

 

Copyright: UykuBozuklugu.com 2005-2006 Tasarım: Dr.Rıza Eröksüz İçerik&Düzenleme: Prof.Dr.Mehmet Karadağ